Xultophy 100u/ml+opl 3,6mg/ml Voorgev.pen 5x3ml

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Xultophy mag niet worden gebruikt bij patiënten met diabetes mellitus type 1 of voor de behandeling van diabetische ketoacidose. Hypoglykemie Hypoglykemie kan optreden wanneer de dosis Xultophy hoger is dan de behoefte. Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie. Bij combinatie met sulfonylureumderivaten, kan het risico op hypoglykemie worden verlaagd door de dosis sulfonylureumderivaat te verlagen. Bijkomende aandoeningen van de nieren of lever of aandoeningen die de werking van de bijnieren, de hypofyse of de schildklier beïnvloeden, kunnen wijzigingen in de dosis Xultophy noodzakelijk maken. Patiënten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk is verbeterd (bijv. door een intensievere therapie), kunnen veranderingen in de voor hen gebruikelijke waarschuwingssymptomen van hypoglykemie ervaren. Zij dienen hierover geïnformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen (zie rubriek 4.8) van hypoglykemie kunnen bij patiënten die langdurig diabetes hebben, verdwijnen. De langer aanhoudende werking van Xultophy kan het herstel van hypoglykemie vertragen. Hyperglykemie Een verkeerde dosering en/of het afbreken van de behandeling met antidiabetica kan leiden tot hyperglykemie en mogelijk tot hyperosmolair coma. In het geval dat Xultophy wordt gestaakt, draag er dan zorg voor dat de instructie voor het starten met alternatieve antidiabetesbehandeling wordt opgevolgd. Bovendien kunnen bijkomende ziekten, vooral infecties, leiden tot hyperglykemie en daardoor een verhoogde behoefte aan behandeling met antidiabetica veroorzaken. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglykemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust, ook kan de adem naar aceton ruiken. In gevallen van ernstige hyperglykemie moet toediening van snelwerkende insuline worden overwogen. Onbehandelde hyperglykemie leidt uiteindelijk tot hyperosmolair coma/diabetische ketoacidose. Dit kan de dood tot gevolg hebben. Huid- en onderhuidaandoeningen Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de injectieplaats telkens af te wisselen om het risico op het ontstaan van lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken. Er bestaat een potentieel risico op vertraagde insuline-absorptie en verslechterde glykemische regulatie na insuline-injecties op plaatsen waar deze reacties optreden. Er is gemeld dat een plotselinge verandering van injectieplaats naar een niet-aangedaan gebied resulteerde in hypoglykemie. Controle van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen na de verandering van injectieplaats van een aangedaan naar een niet-aangedaan gebied, en dosisaanpassing van antidiabetica kan worden overwogen. Combinatie van pioglitazon en insulines Er zijn gevallen van hartfalen gemeld wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insulines, in het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor het ontwikkelen van hartfalen. Hiermee dient rekening gehouden te worden als een behandeling met de combinatie van pioglitazon en Xultophy wordt overwogen. Als de combinatie wordt gebruikt, dienen patiënten gevolgd te worden op klachten en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem. De behandeling met pioglitazon dient gestaakt te worden als er een verslechtering van cardiovasculaire symptomen optreedt. Oogaandoening Intensivering van de behandeling met insuline, een component van Xultophy, met een abrupte verbetering in de glykemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie, terwijl een langdurig verbeterde glykemische regulatie het risico op progressie van diabetische retinopathie vermindert. Vorming van antilichamen Toediening van Xultophy kan de vorming van antilichamen tegen insuline degludec en/of liraglutide veroorzaken. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke antilichamen een aanpassing in de dosis Xultophy noodzakelijk maken om zo een neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. Slechts enkele patiënten ontwikkelden na behandeling met Xultophy insuline degludec-specifieke antilichamen die een kruisreactie veroorzaken met humane insuline of antilichamen tegen liraglutide. De vorming van antilichamen is niet in verband gebracht met een verminderde werkzaamheid van Xultophy. Acute pancreatitis Acute pancreatitis is waargenomen bij het gebruik van GLP-1-receptoragonisten, waaronder liraglutide. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de kenmerkende symptomen van acute pancreatitis. Als er een vermoeden van pancreatitis is, moet toediening van Xultophy worden gestaakt. Als acute pancreatitis wordt bevestigd, mag Xultophy niet meer opnieuw worden toegediend. Schildklierbijwerkingen Schildklierbijwerkingen, zoals struma, werden gemeld in klinische studies met GLP-1-receptoragonisten, waaronder liraglutide, en in het bijzonder bij patiënten met een al bestaande schildklieraandoening. Xultophy dient daarom met de nodige voorzichtigheid gebruikt te worden bij deze patiënten. Inflammatoire darmziekte en diabetische gastroparese Er is geen ervaring met Xultophy bij patiënten met inflammatoire darmziekte (IBD), en diabetische gastroparese. Xultophy wordt daarom bij deze patiënten niet aanbevolen. Dehydratie Klachten en verschijnselen van dehydratie, inclusief nierinsufficiëntie en acuut nierfalen, werden gemeld in klinische studies met GLP-1-receptoragonisten, inclusief liraglutide, een component in Xultophy. Patiënten die behandeld worden met Xultophy dienen geïnformeerd te worden over het potentiële risico op dehydratie met betrekking tot gastro-intestinale bijwerkingen en dienen voorzorgsmaatregelen te nemen om een vochttekort te voorkomen. Vermijden van medicatiefouten Patiënten moeten worden geïnstrueerd om altijd het etiket op de pen te controleren vóór elke injectie om onbedoelde verwisselingen van Xultophy met andere injecteerbare middelen voor diabetes te vermijden. Patiënten moeten het aantal ingestelde eenheden op het dosisafleesvenster van de pen visueel controleren. Daarom is het een vereiste voor patiënten die zichzelf injecteren, dat ze het dosisafleesvenster op de pen kunnen lezen. Blinden of slechtzienden moeten worden geïnstrueerd om altijd hulp/ondersteuning te vragen van een andere persoon met een goed gezichtsvermogen en die geoefend is in het gebruik van het insulinetoedieningssysteem. Om doseerfouten en mogelijke overdosering te voorkomen mogen patiënten en zorgverleners nooit een injectiespuit gebruiken om het geneesmiddel op te trekken uit de patroon van de voorgevulde pen. In het geval van een verstopte naald moet de patiënt de instructies volgen die beschreven staan in de rubriek 'instructies voor het gebruik' van de bijsluiter (zie rubriek 6.6). Aspiratie in verband met algemene anesthesie of diepe sedatie Er zijn gevallen van pulmonale aspiratie gemeld bij patiënten die GLP-1-receptoragonisten toegediend kregen tijdens algehele anesthesie of diepe sedatie. Daarom moet rekening worden gehouden met het verhoogde risico op residuale maaginhoud als gevolg van vertraagde maaglediging (zie rubriek 4.8) alvorens over te gaan tot procedures met algemene anesthesie of diepe sedatie. Niet onderzochte populaties De overschakeling naar Xultophy van doses < 20 en > 50 eenheden basale insuline is niet onderzocht. Er is geen therapeutische ervaring bij patiënten met congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse IV en Xultophy wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik bij deze patiënten. Hulpstoffen Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is. Terugvinden herkomst Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Xultophy is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met onvoldoende gereguleerde diabetes mellitus type 2 om de glykemische controle te verbeteren als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging naast andere orale geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes. Voor studieresultaten met betrekking tot combinaties, werkzaamheid op glykemische controle en de onderzochte populaties zie rubriek 4.4, 4.5 en 5.1.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Farmacodynamische interacties Er is geen onderzoek naar interacties met Xultophy uitgevoerd. Een aantal stoffen beïnvloedt het glucosemetabolisme en om die reden is mogelijk een dosisaanpassing van Xultophy vereist. De volgende stoffen kunnen de behoefte aan Xultophy van de patiënt verlagen: Antidiabetica, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine-converterend enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, anabole steroïden en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de behoefte aan Xultophy van de patiënt verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, groeihormonen en danazol. Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren. Octreotide/lanreotide kan de behoefte aan Xultophy verhogen of verlagen. Alcohol kan het hypoglykemisch effect van Xultophy versterken of verminderen. Farmacokinetische interacties In vitro gegevens suggereren een laag potentieel voor farmacokinetische geneesmiddelinteracties gerelateerd aan CYP-interactie en plasma-eiwitbinding is laag voor zowel liraglutide als insuline degludec. Het licht vertragende effect van liraglutide op de maaglediging kan de absorptie van tegelijkertijd oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden. Interactiestudies hebben geen klinisch relevante absorptievertraging getoond. Warfarine en andere coumarinederivaten Er is geen interactiestudie uitgevoerd. Een klinisch relevante interactie met werkzame stoffen met een lage oplosbaarheid of smalle therapeutische index, zoals warfarine, kan niet worden uitgesloten. Bij het instellen van de behandeling met Xultophy bij patiënten die warfarine of andere coumarinederivaten gebruiken, wordt frequentere controle van de INR (internationale genormaliseerde ratio) aanbevolen. Paracetamol Liraglutide veranderde de blootstelling aan paracetamol niet na een enkelvoudige dosis van 1.000 mg. De Cmax van paracetamol daalde met 31% en de mediaanwaarde van de tmax werd vertraagd met maximaal 15 min. Er is geen dosisaanpassing voor gebruik van paracetamol vereist. Atorvastatine Liraglutide veranderde de totale blootstelling aan atorvastatine niet in een klinisch relevante mate na toediening van een enkelvoudige dosis atorvastatine 40 mg. Er is daarom geen dosisaanpassing voor atorvastatine vereist wanneer dit samen met liraglutide wordt gegeven. De Cmax van atorvastatine daalde met 38% en de mediaanwaarde van de tmax werd met liraglutide van 1 uur tot 3 uur vertraagd. Griseofulvine Liraglutide veranderde de totale blootstelling aan griseofulvine niet na toediening van een enkelvoudige dosis griseofulvine 500 mg. De Cmax van griseofulvine steeg met 37% terwijl de mediaanwaarde van de tmax ongewijzigd bleef. Er is geen dosisaanpassing vereist voor griseofulvine en andere verbindingen met een lage oplosbaarheid en een hoge permeabiliteit. Digoxine De toediening van een enkelvoudige dosis digoxine 1 mg met liraglutide resulteerde in een daling van de AUC van digoxine met 16%; de Cmax daalde met 31%. De mediane tijd van digoxine tot de maximale concentratie (tmax) werd van 1 uur tot 1,5 uur vertraagd. Op basis van deze resultaten is er geen dosisaanpassing vereist voor digoxine. Lisinopril De toediening van een enkelvoudige dosis lisinopril 20 mg met liraglutide resulteerde in een daling van de AUC van lisinopril met 15%; de Cmax daalde met 27%. De mediaanwaarde van de tmax van lisinopril werd van 6 uur tot 8 uur vertraagd met liraglutide. Op basis van deze resultaten is er geen dosisaanpassing vereist voor lisinopril. Orale anticonceptiva Liraglutide verlaagde de Cmax van ethinylestradiol en levonorgestrel met respectievelijk 12% en 13% na toediening van een enkelvoudige dosis van een oraal anticonceptivum. De tmax werd met liraglutide met 1,5 uur vertraagd voor beide verbindingen. Er was geen klinisch relevant effect op de blootstelling van ethinylestradiol of levonorgestrel. De anticonceptieve werking wordt daarom naar verwachting niet beïnvloed bij toediening met liraglutide.

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm De volgende bijwerkingen van Xultophy zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, <1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Tabel 1. Bijwerkingen gemeld in gecontroleerde fase 3 studies MedDRA Systeem/orgaanklasse Frequentie Bijwerking Immuunsysteemaandoeningen Soms Urticaria Soms Overgevoeligheid Niet bekend Anafylactische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak Hypoglykemie Vaak Verminderde eetlust Soms Dehydratie Zenuwstelselaandoeningen Vaak Duizeligheid Soms Dysgeusie Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Misselijkheid, diarree, braken, obstipatie, dyspepsie, gastritis, abdominale pijn, gastro�oesofageale refluxziekte, abdominale distensie Soms Oprisping, flatulentie Niet bekend Pancreatitis (inclusief necrotiserende pancreatitis) Vertraagde maaglediging† Ingewandenobstructie† Lever- en galaandoeningen Soms Cholelithiase Soms Cholecystitis Huid- en onderhuidaandoeningen Soms Rash Soms Pruritus Soms Verworven lipodystrofie Niet bekend Cutane amyloïdose† Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Reactie op de injectieplaats Niet bekend Perifeer oedeem Onderzoeken Vaak Verhoogde lipase Vaak Verhoogde amylase Soms Verhoogde hartslag † ADR (Adverse Drug Reaction) afkomstig van postmarketing bronnen. Beschrijving van bepaalde bijwerkingen Hypoglykemie Hypoglykemie kan optreden wanneer de dosis Xultophy hoger is dan de behoefte. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot verlies van het bewustzijn en/of insulten en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. De symptomen van hypoglykemie treden meestal plotseling op. Deze symptomen kunnen zijn: koud zweet, een koude bleke huid, vermoeidheid, zenuwachtigheid of tremor, angstgevoelens, ongewone vermoeidheid of zwakte, verwardheid, concentratiestoornissen, sufheid, overmatig hongergevoel, visusstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen. Voor frequenties van hypoglykemie, zie rubriek 5.1. Allergische reacties Allergische reacties (zich uitend in verschijnselen en symptomen als urticaria (0,3% van de patiënten behandeld met Xultophy), rash (0,7%), pruritus (0,5%) en/of zwelling van het gezicht (0,2%)) zijn gemeld voor Xultophy. Een aantal gevallen van anafylactische reacties met bijkomende symptomen zoals hypotensie, palpitaties, dyspneu en oedeem zijn gemeld na het in de handel brengen van liraglutide. Anafylactische reacties zijn potentieel levensbedreigend. Gastro-intestinale bijwerkingen Gastro-intestinale bijwerkingen kunnen aan het begin van de behandeling met Xultophy vaker voorkomen en nemen bij het voortzetten van de behandeling meestal binnen enkele dagen of weken af. Misselijkheid is gemeld bij 7,8% van de patiënten en was bij de meeste patiënten van voorbijgaande aard. Het aandeel van de patiënten dat op een willekeurig punt in de behandeling per week misselijkheid heeft gemeld was lager dan 4%. Diarree en braken zijn gemeld bij respectievelijk 7,5% en 3,9% van de patiënten. De frequentie van misselijkheid en diarree was 'vaak' voor Xultophy en 'zeer vaak' voor liraglutide. Daarnaast zijn obstipatie, dyspepsie, gastritis, abdominale pijn, gastro�oesofageale refluxziekte, abdominale distensie, oprisping, flatulentie en verminderde eetlust gemeld bij maximaal 3,6% van de patiënten die werden behandeld met Xultophy. Reacties op de injectieplaats Reacties op de injectieplaats (waaronder hematoom, pijn, bloeding, erytheem, knobbeltjes, zwelling, verkleuring, pruritus, warm gevoel en verdikking op de injectieplaats) zijn gemeld bij 2,6% van de patiënten die werden behandeld met Xultophy. Deze reacties waren meestal mild en voorbijgaand van aard en verdwenen normaliter tijdens het voortzetten van de behandeling. Huid- en onderhuidaandoeningen Lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipoatrofie) en cutane amyloïdose kunnen optreden op de injectieplaats en kunnen de plaatselijke insuline-absorptie vertragen. Het continue afwisselen van de injectieplaats binnen eenzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen (zie rubriek 4.4). Verhoogde hartfrequentie Een gemiddelde stijging in hartfrequentie ten opzichte van de uitgangswaarde met 2 tot 3 slagen per minuut is waargenomen in klinische studies met Xultophy. In de LEADER studie werd er geen klinische langetermijnimpact gezien van verhoogde hartfrequentie op het risico op cardiovasculaire events bij liraglutide (een component van Xultophy) (zie rubriek 5.1). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor een of beide werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Xultophy mag niet worden gebruikt bij patiënten met diabetes mellitus type 1 of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.

8.4 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er is geen klinische ervaring met het gebruik van Xultophy, insuline degludec of liraglutide bij zwangere vrouwen. Indien een patiënte zwanger wenst te worden of indien zwangerschap optreedt, dient de behandeling met Xultophy te worden gestaakt. Voortplantingsonderzoek bij dieren met insuline degludec duidt niet op verschillen tussen insuline degludec en humane insuline met betrekking tot embryotoxiciteit en teratogeniciteit. Uit dieronderzoek met liraglutide is reproductietoxiciteit gebleken, zie rubriek 5.3. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Borstvoeding Er is geen klinische ervaring met het gebruik van Xultophy bij vrouwen die borstvoeding geven. Het is niet bekend of insuline degludec of liraglutide in de moedermelk worden uitgescheiden. Wegens gebrek aan ervaring mag Xultophy niet worden gebruikt wanneer borstvoeding wordt gegeven. Bij ratten werd insuline degludec uitgescheiden in de melk; de concentratie in melk was lager dan in plasma. Uit dieronderzoek is gebleken dat de overgang van liraglutide en metabolieten met een nauwe structurele verwantschap in de melk laag was. Niet-klinisch onderzoek met liraglutide heeft een aan de behandeling gerelateerde vermindering van de neonatale groei bij zogende jonge ratten aangetoond (zie rubriek 5.3). Vruchtbaarheid Er is geen klinische ervaring met Xultophy met betrekking tot de vruchtbaarheid. Voortplantingsonderzoek met insuline degludec bij dieren duidt niet op negatieve effecten op de vruchtbaarheid. Afgezien van een lichte afname in het aantal levensvatbare innestelingen, zijn in dierstudies met liraglutide geen aanwijzingen gebleken voor schadelijke effecten met betrekking tot vruchtbaarheid.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Xultophy wordt eenmaal daags subcutaan toegediend. Xultophy kan op een willekeurig tijdstip van de dag, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip, worden toegediend.

Xultophy moet worden toegediend in overeenstemming met de behoefte van de individuele patiënt. Het wordt aanbevolen om de glykemische regulatie te optimaliseren via dosisaanpassing gebaseerd op nuchtere plasmaglucose.

Aanpassing van de dosis kan noodzakelijk zijn wanneer patiënten zich fysiek meer inspannen, hun gebruikelijke dieet wijzigen of in geval van een bijkomende ziekte.

Patiënten die een dosis vergeten wordt geadviseerd deze toe te dienen wanneer zij dit beseffen en vervolgens hun gebruikelijke eenmaaldaagse doseerschema te volgen. Er moet altijd minstens 8 uur tussen injecties zitten. Dit geldt ook als toediening op hetzelfde tijdstip van de dag niet mogelijk is.

Xultophy wordt toegediend in dosiseenheden. Eén dosiseenheid bevat 1 eenheid insuline degludec en 0,036 mg liraglutide. De voorgevulde pen kan 1 tot maximaal 50 dosiseenheden per injectie afgeven, in stappen van 1 dosiseenheid. De maximale dagelijkse dosis Xultophy is 50 dosiseenheden

(50 eenheden insuline degludec en 1,8 mg liraglutide). Het dosisafleesvenster op de pen toont het aantal dosiseenheden.